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黄晓军团队揭示移植后血小板延迟植入的新机制

[ 2020-06-28 10:16 ]

2021年(nian)6月18日,国家血(xue)液(ye)系统疾(ji)病临床医学(xue)(xue)(xue)研(yan)(yan)究(jiu)中心、北京大学(xue)(xue)(xue)人民医院、北京大学(xue)(xue)(xue)血(xue)液(ye)病研(yan)(yan)究(jiu)所黄晓军(jun)教授及孔圆研(yan)(yan)究(jiu)员(yuan)共(gong)同(tong)通(tong)讯(xun)在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=13.493)在线发表了题为M2 macrophages, but not M1 macrophages, support megakaryopoiesis by upregulating PI3K-AKT pathway activity的研(yan)(yan)究(jiu)论文,并在第26届欧洲血(xue)液(ye)学(xue)(xue)(xue)年(nian)会(EHA)上(shang)做口头报告(gao)。

该研究首次(ci)揭(jie)示了造血干细胞移植(zhi)后血小(xiao)板延迟植(zhi)入(PT)的新机制,指出PI3K-AKT通路是巨噬细胞M2亚型支持巨核细胞成熟的关键通路,有望成为血小板减少症的关键治疗靶点。

血小板延迟植入是造血干细胞移植领域亟待解决的临床难题

造(zao)(zao)血(xue)干细胞移植(zhi)(zhi)不仅是(shi)治(zhi)疗恶性血(xue)液(ye)病的(de)(de)有效方式,而且(qie)是(shi)研(yan)究造(zao)(zao)血(xue)干细胞重建调控(kong)的(de)(de)理想模型。供者造(zao)(zao)血(xue)干细胞在受者体(ti)内归(gui)巢植(zhi)(zhi)入、并(bing)与骨髓(sui)微环境相互作(zuo)用重建造(zao)(zao)血(xue)系统(tong)和(he)免疫系统(tong)是(shi)移植(zhi)(zhi)成功(gong)的(de)(de)关(guan)键。移植(zhi)(zhi)成功(gong)的(de)(de)第一(yi)步就是(shi)血(xue)象的(de)(de)提升、恢复,包括血(xue)小板(ban)的(de)(de)提升。

血(xue)小板延迟(chi)(chi)植(zhi)入(ru)是异基因(yin)造(zao)血(xue)干细胞移植(zhi)的(de)严(yan)重并发症之一,因(yin)此,深入(ru)阐(chan)明(ming)移植(zhi)后血(xue)小板延迟(chi)(chi)植(zhi)入(ru)的(de)发病机制、探索(suo)建立新型干预(yu)策略是亟待(dai)解决的(de)重要临床科学问题。

黄晓军团队系列研究逐步揭示血小板延迟植入机制

血(xue)(xue)小板是由造血(xue)(xue)干细胞(bao)在骨髓微(wei)环境(jing)中(zhong)迁移(yi)并定向分化成(cheng)(cheng)巨核细胞(bao)而产生(sheng)的,巨核细胞(bao)的成(cheng)(cheng)熟和血(xue)(xue)小板的生(sheng)成(cheng)(cheng)受(shou)到骨髓微(wei)环境(jing)的严格调控。

近年来(lai),黄晓军教(jiao)授(shou)、张晓辉(hui)教(jiao)授(shou)和(he)孔圆教(jiao)授(shou)课题组的系列研究(jiu)揭示骨(gu)髓微环(huan)境(jing)损伤(shang)和(he)巨(ju)(ju)核(he)细胞(bao)成熟(shu)障碍参(can)与(yu)了移植后血(xue)小板(ban)延迟植入的发生。巨(ju)(ju)噬细胞(bao)作为骨(gu)髓微环(huan)境(jing)的重(zhong)(zhong)要组分,在(zai)造血(xue)干细胞(bao)稳(wen)态维持中发挥着(zhe)重(zhong)(zhong)要作用,但是(shi)巨(ju)(ju)噬细胞(bao),特(te)别是(shi)经典途径活化(hua)(M1)和替代途径活化(M2)两种巨噬细胞极化亚型对巨核细胞的调控作用及其机制仍是亟待解决的重要科学问题。 

研究表(biao)明:M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖方式对巨核细胞发挥调控作用

研(yan)究者通过前瞻性(xing)临床病例配对研(yan)究和(he)体(ti)外实验(yan)发现(xian),移植(zhi)后血小(xiao)板(ban)延迟植(zhi)入(ru)(PT)患者骨髓巨噬细胞极化失衡,表现为骨髓M1显著升高而M2显著下降,这可能是导致PT巨噬细胞对巨核细胞支持功能下降的重要原因。

为进(jin)一步(bu)明(ming)确M1和M2巨噬细胞分别对巨核细胞的调控作用以及PI3K-AKT通路是否通过介导巨噬细胞极化来调控巨核细胞的科学问题,研究者利用人原代细胞和细胞系开展体外共培养、转录组测序分析、抑制剂/激动剂和慢病毒体外干预巨噬细胞研究以及巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型体内研究。

M1和M2巨噬细胞与巨核细胞的共培养研究证实,M1巨噬细胞抑制巨核细胞成熟和血小板生成,而M2巨噬细胞支持巨核细胞成熟和血小板生成;M1和M2巨噬细胞RNA seq分析结果证实,与M1巨噬细胞相比,M2巨噬细胞PI3K-AKT通路处于激活状态,再次提示PI3K-AKT通路是调控巨噬细胞极化和功能的关键通路;重要结果发现PI3K-AKT通路的基因敲低在体外研究和巨噬细胞特异性PI3K敲低小鼠模型中均损害了巨噬细胞对巨核细胞的支持能力,表明PI3K-AKT通路在调控M2巨噬细胞对巨核细胞生成的支持能力中发挥着关键作用。

综上所(suo)述,该(gai)研究(jiu)数据表明,M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖的方式对巨核细胞发挥相反的调控作用。这是对血小板减少症发病机制的新见解,并可助力探索创新性靶向药物,实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控,进而对促进移植后血小板重建,提高移植患者临床疗效产生重要作用。

研究者解析:PI3K-AKT通路可以成为干预血小板减少症新靶点

黄晓军(jun)教(jiao)授指出,本研(yan)究首次发现PI3K-AKT通路通过介导骨髓巨噬细胞极化来调控巨噬细胞对巨核细胞的支持功能,骨髓M1和M2巨噬细胞极化失衡及其对巨核细胞的支持能力下降,是血小板减少症的新机制。激活PI3K-AKT通路纠正巨噬细胞极化失衡,并探索创新性靶向药物,实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控,对于促进巨核细胞成熟和血小板生成,提高血小板减少症患者的临床疗效具有重要意义,从而带来更为广阔的社会效益和经济效益。

该研(yan)究第一作(zuo)者是北京大学血液病研(yan)究所赵红艳博(bo)士,黄晓(xiao)军教授和孔圆(yuan)研(yan)究员为共同(tong)通讯作(zuo)者。

  研(yan)究论(lun)文全文链接:.

 

附:作者(zhe)简介(jie)

通讯作者:黄晓军 教(jiao)授                  共同通讯作者:孔圆 研究(jiu)员


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